加州大学校董于1956年决定在圣地亚哥北郊的拉荷亚设立分校，这所分校是为了给那些在科学、数学和工程方面进行科研的研究生而设置的。
由于当地居民们非常支持这个有益后世的想法，所以投票捐出了海岸边0.24平方公里的台地。校董们又通过各种渠道从圣地亚哥市和联邦政府那里获得了4平方多公里的土地，而校区名称也因此被确定为圣地亚哥分校。
美国通用动力公司的创始人霍普金斯捐献了100万美元，用于圣地亚哥分校的理工科研究。圣地亚哥市议会则以提供本科教育为条件，给圣地亚哥分校提供了免费的土地。
圣地亚哥分校的建筑理念为“自顶而下”，这也使其成为加州大学系统中第一个依照研究重心“自顶而下”设置的校区。
来自圣地亚哥市捐献的土地于1958年投票决议通过。加州大学在两年后批准了圣地亚哥分校新校区的修建方案。
圣地亚哥分校的第一任校长是劳伦斯利福摩尔国家实验室的第一任主任约克，他参照牛津和剑桥的学院模式设立了教学制度。
圣地亚哥分校最初一批系员包括诺贝尔化学奖得主尤里、诺贝尔物理学奖得主玛利亚·格佩特-梅耶以及发现了温室效应的修斯。圣地亚哥分校研究生院于1960年开始招生，设立了物理、生物、化学和地球科学等科系。
科学工程学院的建筑于1963年竣工，而社科人文学院的建筑于同年正开始破土动工。两者于一年后统一被作为第一学院（之后的雷维尔学院），第一学院招收了181名本科新生。
同年以博物学家谬尔命名的第二学院在政府捐献的土地上设立。学校的医学院于1966年开始招生。
最初一批系员的卓越科研成绩奠定了圣地亚哥分校的重心和文化。甚至在拥有校园之前，新招募的系员已经做出了诸多成果，包括描绘大气中二氧化碳快速增长的基林曲线，量子化学的科恩—沈方程以及探索生命起源的米勒—尤里实验。
在圣地亚哥分校日益成熟之后，工程和计算机科学也成为其学术探索的重要部分。
在七十年代晚期到八十年代，研究人员帮助开发了作为Java前身USCD Pascal、作为互联网前身的国家科学基金会网络以及网络新闻组的基础通讯协议NNTP。
教授们在经济学领域发明了时变波动性下与共同趋势下时间序列的分析方法。圣地亚哥分校平均十年就就要诞生四名诺奖得主。
